Gladstone Institutes dévoile MaxToki, un modèle d'IA qui prédit le vieillissement cellulaire

MaxToki cherche à apprendre à l'IA à voir le vieillissement non comme une série d'instantanés biologiques isolés, mais comme une trajectoire continue de changements de la cellule dans le temps. L'équipe de Gladstone Institutes et ses partenaires affirment que le modèle peut non seulement estimer à quel point un état cellulaire donné a "vieilli", mais aussi prédire quelles interventions génétiques peuvent accélérer ou ralentir ce processus. Pour la recherche sur le vieillissement, c'est un changement important : au lieu de décrire l'état actuel d'une cellule, on dispose d'un outil pour modéliser où elle se dirige ensuite.

La plupart des modèles de fondation biologiques actuels travaillent sur des données statiques, le plus souvent du single-cell RNA-seq, un instantané des gènes actifs dans une cellule à un moment donné. Cela suffit pour reconnaître un type de cellule ou son état présent, mais pas pour comprendre la dynamique du vieillissement, qui se déroule sur des années et des décennies.

MaxToki est un transformer de type decoder-only, entraîné en deux étapes. D'abord, le modèle a étudié des transcriptomes de cellules individuelles issus d'un corpus d'environ 175 millions d'échantillons. Ensuite, son contexte a été étendu et il a été entraîné davantage sur des trajectoires d'âge : environ 22 millions de transcriptomes de cellules uniques prélevés chez environ 3800 donneurs d'âges différents, de la naissance à plus de 90 ans. Au total, l'entraînement a porté sur près de 1 billion de "tokens géniques".

L'une des idées clés de MaxToki est de représenter la cellule non par les niveaux bruts d'expression des gènes, mais par leur ordre de classement. Cette approche réduit la dépendance au bruit technique et empêche les gènes "de ménage", actifs presque en permanence, de noyer le signal. Le modèle repère à la place mieux les gènes régulateurs, dont les facteurs de transcription, qui déterminent souvent le passage d'une cellule d'un état à un autre.

Au second stade, MaxToki a appris à travailler non plus sur une seule cellule, mais sur une courte séquence d'états cellulaires et les intervalles de temps qui les séparent. Cela a permis deux types de requêtes : prédire le temps qui sépare une cellule d'une autre, et générer l'état attendu d'une cellule après un intervalle donné.

Selon les auteurs, le modèle a nettement progressé sur les tâches qui demandaient de reconstituer des trajectoires d'âge pour des exemples inconnus. Sur des types cellulaires mis de côté, absents de l'entraînement, la corrélation entre le décalage temporel prédit et réel atteint 0,85. Sur des âges et des donneurs mis de côté, elle est de 0,77. L'erreur médiane de prédiction du temps est de 87 mois, contre 178–180 mois pour des méthodes de référence plus simples.

Autre point important : MaxToki ne reçoit pas d'étiquettes explicites de sexe ou de type cellulaire lors de l'inférence, et reconstitue le contexte à partir des données elles-mêmes. Le modèle se rapproche ainsi de l'apprentissage en contexte (in-context learning) des modèles de langage, mais dans le domaine biologique.

Le test sur des maladies que le modèle n'a jamais vues pendant l'entraînement est particulièrement intéressant, puisqu'il n'a été entraîné que sur un vieillissement "normal". Dans des cellules de l'épithélium pulmonaire de personnes ayant un lourd passé de fumeur, MaxToki a estimé une accélération du vieillissement d'environ 5 ans par rapport au groupe témoin du même âge. Pour les fibroblastes pulmonaires dans la fibrose pulmonaire, l'estimation atteint environ 15 ans.

Dans la microglie de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, le modèle a montré environ 3 ans de décalage d'âge supplémentaire. Ce signal est absent chez les personnes souffrant de troubles cognitifs légers et chez les patients dits Alzheimer-resilient, qui présentent une neuropathologie similaire mais aucun déficit cognitif marqué. Cela laisse penser que le modèle peut capter non pas simplement l'âge, mais bien l'accélération pathologique du vieillissement cellulaire.

La partie la plus solide du travail est la tentative de passer de la prédiction à l'action. Les chercheurs ont utilisé MaxToki pour un criblage in silico de gènes dans des cellules cardiaques, en cherchant des cibles capables de pousser la trajectoire vers le vieillissement ou le rajeunissement. Plusieurs candidats pro-vieillissement jusque-là non décrits ont ensuite été testés expérimentalement.

Dans des cardiomyocytes humains, leur surexpression a déclenché des programmes d'inflammation et de dysfonctionnement mitochondrial et dégradé la fonction cellulaire, avec des perturbations du cycle du calcium et du rythme de contraction. Les deux candidats les plus forts ont aussi été testés chez de jeunes souris : selon les auteurs, en six semaines seulement, cela a entraîné une dégradation mesurable de la fonction cardiaque. Pour l'IA biomédicale, c'est un point important : le modèle ne se contente pas de bien interpréter les données, il produit des hypothèses qui résistent à l'épreuve du laboratoire.

Que cela signifie-t-il en pratique ? MaxToki reste un système de recherche et a été publié sous forme de preprint, il est donc trop tôt pour parler d'usage clinique. Mais l'idée est très forte : si les modèles de fondation apprennent à modéliser de façon stable les trajectoires cellulaires dans le temps, ils pourraient devenir un outil de recherche précoce de cibles contre les maladies liées à l'âge, de sélection de candidats médicaments et de vérification d'hypothèses avant des expériences coûteuses. Autrement dit, la biologie obtient un "simulateur du futur" pour les cellules, ce qui est bien plus intéressant qu'un énième modèle qui se borne à décrire un instantané du présent.