Google DeepMind et Biohub expliquent pourquoi AlphaFold n'a pas clos le problème du repliement des protéines

En 2020, AlphaFold 2 a obtenu au concours CASP14 un GDT médian d'environ 92 sur 100, et en 2024 Demis Hassabis et John Jumper ont reçu pour ce travail la moitié du prix Nobel de chimie. Aujourd'hui, Pushmeet Kohli, responsable des activités scientifiques de Google DeepMind, et Sal Candido, de Biohub, tiennent un autre discours dans le podcast Latent Space : le problème du repliement des protéines n'est résolu que partiellement. L'épisode est sorti le 10 octobre 2026.

L'annonce de l'épisode met en avant deux axes. Le premier porte sur la « leçon amère » de Richard Sutton : à terme, les méthodes générales adossées à d'importantes ressources de calcul battent l'ingénierie manuelle des connaissances. Le second concerne les énigmes non résolues du repliement. La source ne fournit pas de transcription complète ; nous nous appuyons donc ci-dessous sur les thèses de l'annonce et sur le contexte publiquement connu.

Ce qu'AlphaFold a réellement réglé

AlphaFold 2 a appris à prédire la structure tridimensionnelle d'une protéine à partir de sa séquence d'acides aminés, avec une précision comparable à celle de l'expérience. Pour de nombreuses cibles, le chemin de la séquence au modèle est passé de plusieurs mois de travail en cristallographie à quelques minutes. Avec l'EMBL-EBI, DeepMind a publié la base AlphaFold DB, qui contient plus de 200 millions de structures prédites, soit pratiquement tout l'univers protéique connu.

En mai 2024, AlphaFold 3 a élargi le périmètre : protéines, ADN, ARN et petites molécules ligands au sein d'un même modèle. Pour les ligands, les auteurs revendiquaient une amélioration d'au moins 50% par rapport aux méthodes de docking existantes.

Pourquoi « résolu » sonne trop fort

La structure de la base décrit une seule conformation, généralement la plus probable. Une protéine réelle vit dans le mouvement : elle change de forme, interagit avec des partenaires et reste en partie désordonnée. La liste classique des lacunes se présente ainsi :

• la dynamique et les ensembles de conformations, au lieu d'un cliché unique ;
• le chemin de repliement : comment la chaîne atteint sa forme, et pas seulement quelle forme elle prendra ;
• l'effet des mutations ponctuelles sur la stabilité et la fonction ;
• les régions désordonnées, qui n'ont pas de structure unique ;
• les grands complexes et les interactions dans l'environnement cellulaire.

Prédire le point d'arrivée et comprendre le processus restent deux tâches distinctes. Un modèle peut deviner brillamment le résultat sans rien dire du mécanisme. Pour la biologie et la médecine, l'écart est fondamental : un médicament agit dans la dynamique d'une cellule vivante, pas sur une image statique.

Le passage à l'échelle et ses limites en biologie

La leçon de Sutton s'est vérifiée pour les modèles de langage : plus de données et de calcul donnent des systèmes plus capables. En biologie, cette recette rencontre sa propre limite. La Protein Data Bank compte de l'ordre de 200 000 structures expérimentales, alors que les textes disponibles sur internet sont plus nombreux de plusieurs ordres de grandeur. Les données sur la dynamique et la fonction sont encore plus rares, et chaque point de mesure coûte des efforts de laboratoire. Parler de compréhension de la biologie conduit donc inévitablement à une combinaison : des modèles à grande échelle, plus de nouvelles données expérimentales collectées spécifiquement pour viser les points faibles de ces modèles.

Le contexte des deux intervenants parle de lui-même. DeepMind incarne la trajectoire qui mène d'AlphaFold à des systèmes d'IA pour la science. Biohub incarne une organisation de recherche où les modèles sont reliés à des expériences biologiques.

Faits clés

• AlphaFold 2, CASP14, 2020 : GDT médian d'environ 92.
• AlphaFold DB : plus de 200 millions de structures prédites.
• AlphaFold 3, 2024 : protéines, acides nucléiques et ligands dans un même modèle.
• Prix Nobel de chimie 2024 : Hassabis et Jumper (une moitié), David Baker.

Comment l'utiliser

Pour une équipe en biotech ou en pharma, mieux vaut traiter une prédiction d'AlphaFold comme une hypothèse, pas comme un résultat. Elle accélère la sélection des cibles et la planification des expériences, mais évaluer la mobilité, la liaison et l'effet des mutations exige de la dynamique moléculaire et une validation en laboratoire. Pour ceux qui construisent leurs propres modèles, il est utile de déterminer dès le départ quelles données de dynamique et de fonction ils pourront obtenir, car le seul nombre de paramètres ne suffit pas ici.