ETH et Roche apprennent à une IA à prédire où aura lieu la borylation C–H d'une molécule

Concevoir une molécule dotée de l'activité pharmacologique voulue n'est que le début du parcours. Viennent ensuite des questions en apparence plus simples, mais bien plus coûteuses en pratique : sera-t-il possible de synthétiser la molécule, et à quel endroit précis la réaction va-t-elle se produire ? Des chercheurs de l'ETH Zurich et de Roche ont publié, dans une revue du groupe Nature, un travail où une IA prédit les sites de borylation C–H, c'est-à-dire la position où se fixera le groupe contenant du bore. L'extrait disponible de l'article ne contient aucune métrique chiffrée sur le modèle ; nous nous en tenons donc ci-dessous à la formulation du problème et à son intérêt pratique.

Pourquoi la régiosélectivité décide du sort d'un candidat

À l'étape d'optimisation des leads, les chimistes reconstruisent rarement une molécule de zéro. Le plus souvent, ils partent d'un squelette existant et le modifient localement : ils ajoutent un substituant, déplacent un groupe fonctionnel, puis vérifient l'évolution de l'activité, de la solubilité et de la stabilité métabolique. Ils obtiennent ainsi, en peu de temps, une série d'analogues proches aux propriétés différentes.

Dans ce schéma, la borylation C–H sert de « poignée » commode. Une liaison carbone–hydrogène devient une liaison carbone–bore, puis le dérivé organoboré se prête facilement à de nouvelles étapes : on en tire de nouvelles liaisons C–C, C–N ou C–O. Le problème : une molécule complexe compte des dizaines de liaisons C–H, et la réaction peut passer par n'importe laquelle. Un chimiste expérimenté devine souvent la position principale, mais sur de grandes structures hétérocycliques à plusieurs centres concurrents, l'intuition fait défaut. L'équipe perd alors des semaines en expériences et en séparation de mélanges d'isomères.

Ce que font l'ETH et Roche

L'association paraît logique : l'ETH Zurich est forte en chimie computationnelle et en apprentissage automatique appliqué aux molécules, tandis que Roche dispose de problèmes réels de chimie médicinale et de données expérimentales. Le modèle reçoit la structure de la molécule et renvoie une prédiction des positions les plus probables pour la borylation. Le chimiste voit ce résultat avant de lancer la synthèse.

La valeur d'un tel outil dépend de deux facteurs : la qualité des données d'entraînement et la capacité du modèle à traiter des molécules différentes de celles sur lesquelles il a appris. Pour l'industrie pharmaceutique, le second est plus critique. Les vrais candidats reproduisent rarement les composés de test habituels.

Ce que l'on sait du travail

• Organisations : ETH Zurich et Roche.
• Publication : revue du groupe Nature.
• Réaction : borylation C–H.
• Tâche du modèle : prédire le site de réaction dans une molécule déjà constituée.
• Étape d'application : optimisation des leads et modification late-stage.
• Précision, volume de données et comparaison avec les méthodes de référence : non précisés dans l'extrait disponible.

Intérêt pratique

En chimie médicinale, une telle prédiction réduit le nombre d'expériences « à vide ». Si le modèle désigne une position avec assurance, l'équipe planifie aussitôt la synthèse. S'il en propose deux ou trois équiprobables, le chimiste sait d'avance qu'il faudra ajuster les conditions ou recourir à des groupes protecteurs.

Pour les chiffres précis, mieux vaut se reporter à l'article original. Il faut surtout regarder la part de positions correctement prédites sur un jeu de données de test mis de côté, ainsi que le comportement du modèle sur des structures hors de la distribution d'entraînement. Si les résultats y restent stables, ces modèles deviendront un élément ordinaire du pipeline, aux côtés du docking et de la prédiction ADMET. Pour l'instant, c'est un exemple de plus de la façon dont l'IA passe de la génération de molécules à une tâche plus terre à terre et plus précieuse pour l'industrie : prédire comment les molécules se comporteront dans le ballon.