Claude a conçu en 64 heures 17 protéines ciblant des toxines de scorpion

Un modèle de recherche interne d'Anthropic a conçu en 64 heures des protéines qui se lient aux neurotoxines de scorpion. Il a généré 318 484 designs, en a sélectionné 180, et l'équipe en a ajouté 31. Les laboratoires Adaptyv Bio et Twist Bioscience ont testé les 211, et 17 ont satisfait aux critères stricts de liaison. Personne n'a mesuré la neutralisation du venin : il n'est donc pas question d'antivenin. Ce que le travail avance, c'est une méthode.

Le problème a été défini avec la société d'analyse Citrini Research. Ses représentants ont demandé si une IA et un groupe de non-spécialistes motivés pouvaient s'attaquer à un vrai problème de santé publique. Les scorpions piquent au moins 1,2 million de personnes par an, et plus de 3250 en meurent, surtout des enfants dans des régions où les soins sont insuffisants. Les antivenins classiques sont fabriqués à partir d'anticorps de chevaux immunisés, ce qui prend des mois. Ils agissent contre un éventail étroit de toxines et coûtent cher. Il est difficile de rentabiliser le développement de nouveaux traitements ; le sujet est donc considéré comme délaissé.

Comment la campagne s'est déroulée

Le modèle a travaillé dans Claude Science à partir d'un prompt initial et de quatre précisions. Il a d'abord choisi lui-même les structures de toxines dans la PDB et AlphaFold DB, puis défini pour chacune cinq « points chauds » sur lesquels le binder doit se fixer. La cible était le site par lequel la toxine s'accroche aux canaux sodiques des cellules nerveuses. Le modèle a ensuite fixé des seuils de qualité et réparti la charge entre les outils. Au total, il a utilisé 12 outils de design, éliminé tout ce qui ressemblait à une toxine ou à une protéine connue, et fait passer 553 052 paires « design — toxine » par une prédiction de repliement conjointe.

Pendant les 24 premières heures, le modèle a travaillé en totale autonomie. Le reste du temps a été consacré aux précisions, surtout sur le design contre plusieurs toxines à la fois. Le modèle n'a choisi le binder le plus puissant, Cn2-B1, qu'après la troisième précision. À la demande des chercheurs, il a lui-même envoyé les séquences à Twist Bioscience ; les courriers étaient signalés comme rédigés par Claude. La campagne a consommé environ 10 000 heures GPU.

Les chiffres du laboratoire

Un design était considéré comme un binder s'il donnait un hit dans les deux laboratoires, à chaque réplicat, avec une KD d'au moins 1 µM, et sans signal contre la protéine témoin CLEC12A, qui sert à vérifier le caractère « collant » non spécifique. La liaison a été mesurée par résonance plasmonique de surface. Adaptyv Bio a utilisé l'expression acellulaire ; Twist Bioscience a produit les protéines dans des cellules rénales humaines, sous forme de fusions Fc.

• 17 designs sur 211 ont passé les critères, chacun contre une seule toxine.
• Par cible : 7 contre Cn2, 4 contre AaH I, 4 contre AaH II et 2 contre LqhIII. Aucun des designs retenus ne cible Ts1.
• Parmi les 60 designs contre une seule toxine (12 par toxine), 11 sont devenus des binders, soit 18 %. C'est un taux typique pour les campagnes de design de protéines.
• Les meilleurs, Cn2-B1 et Cn2-B2, affichent une KD de quelques nanomolaires dans les deux laboratoires.
• Sur les 91 designs contre les cinq toxines à la fois et les 60 contre des familles de toxines, aucun n'a satisfait aux critères pour plus d'une toxine.

Des expériences de compétition montrent que les binders de Cn2 se fixent sur le même épitope que l'anticorps neutralisant LR, qui avait protégé des souris, ou à proximité. À titre de comparaison, trois anticorps et nanocorps connus atteignent une KD inférieure à 1 nM contre Cn2 ou AaH II. Le seuil à atteindre pour le design de novo reste donc supérieur au résultat obtenu.

Ce que l'étude ne montre pas

Les auteurs détaillent eux-mêmes les principales limites. La liaison n'a été testée que sur des toxines recombinantes, pas sur des toxines purifiées à partir du venin. La neutralisation en cellules par patch-clamp et l'efficacité chez l'animal n'ont pas été testées. Le design multitoxine a échoué ; la cause peut être la formulation du prompt, les capacités des outils ou la biologie elle-même.

Les experts extérieurs Susana Vázquez Torres (CNIO) et Timothy Jenkins (DTU) ont qualifié le travail de premier pas prometteur. Selon eux, le goulot d'étranglement n'est plus la liaison, mais la transformation d'un binder en médicament sûr et accessible. Pour les développeurs et les groupes de recherche, l'intérêt pratique est simple. Les 211 designs et les données sont ouverts : on peut les utiliser comme benchmark et les tester pour la neutralisation. Pour Cn2-B1, les prochaines étapes sont évidentes : confirmer la liaison à la toxine issue du venin, réaliser un patch-clamp, puis passer aux expériences sur souris.