Claude صمّم 17 بروتينًا ضد سموم العقارب خلال 64 ساعة

صمّم نموذج بحثي داخلي من Anthropic، خلال 64 ساعة، بروتينات ترتبط بالسموم العصبية للعقارب. ولّد النموذج 318 484 تصميمًا واختار منها 180، وأضاف الفريق 31 تصميمًا. فحصت مختبرا Adaptyv Bio وTwist Bioscience التصاميم الـ211 كلها، واجتاز 17 منها معايير الارتباط الصارمة. لم يقِس أحد تحييد السم، ولذلك لا مجال للحديث عن مضاد سم. إنها ورقة تقدّم منهجًا، وليست علاجًا.

ابتكرت الفكرةَ شركة Citrini Research التحليلية بالتعاون مع Anthropic. وسأل ممثلو الشركة عمّا إذا كان بوسع الذكاء الاصطناعي ومجموعة من غير المتخصصين المتحمسين التصدي لمشكلة صحية حقيقية. تلسع العقارب ما لا يقل عن 1,2 مليون إنسان سنويًا، ويموت أكثر من 3250 منهم، ومعظمهم أطفال في مناطق ضعيفة الرعاية الطبية. تُصنع مضادات السموم التقليدية من أجسام مضادة مستخلصة من خيول مُمنَّعة، وهذه العملية تستغرق أشهرًا. وهي تعمل ضد مجموعة ضيقة من السموم وتكلّف الكثير. ومن الصعب أن تغطي العلاجات الجديدة تكاليف تطويرها، لذلك يُعدّ هذا المجال مهملًا.

كيف سارت الحملة

عمل النموذج داخل Claude Science انطلاقًا من موجّه أولي (prompt) وأربعة توضيحات لاحقة. اختار النموذج بنفسه أولًا بنى السموم من PDB وAlphaFold DB، وحدّد لكل سم خمس «نقاط ساخنة» يجب أن يرتبط بها الرابط. وكان الهدف الموقع الذي يتعلق به السم بالقنوات الصوديومية في الخلايا العصبية. ثم وضع النموذج عتبات الجودة ووزّع العمل بين الأدوات. استخدم في المجمل 12 أداة تصميم، واستبعد كل ما يشبه سمًا أو بروتينًا معروفًا، وأخضع 553 052 زوجًا من «تصميم — سم» للتنبؤ المشترك بالطيّ.

عمل النموذج في الساعات الـ24 الأولى باستقلال كامل. واستُغرق الوقت المتبقي في التوضيحات، ومعظمها يخص التصميم ضد عدة سموم في آن واحد. ولم يختر النموذج أقوى رابط، Cn2-B1، إلا بعد التوضيح الثالث. وبطلب من الباحثين، أرسل النموذج التسلسلات بنفسه إلى Twist Bioscience، وكانت الرسائل موسومة بأنها من كتابة Claude. استهلكت الحملة نحو 10 000 ساعة GPU.

أرقام المختبر

اعتُبر التصميم رابطًا إذا سجّل إصابة (hit) في المختبرين في كل تكرار، وكانت قيمة KD له لا تتجاوز 1 ميكرومولار، ولم يُظهر أي إشارة ضد بروتين المراقبة CLEC12A الذي يفحص «اللزوجة» غير النوعية. وقيس الارتباط بتقنية الرنين البلازموني السطحي. استخدمت Adaptyv Bio التعبير الخالي من الخلايا، بينما أنتجت Twist Bioscience البروتينات في خلايا الكلى البشرية على هيئة اندماجات Fc.

• اجتاز 17 تصميمًا من أصل 211، وكل منها موجّه ضد سم واحد.
• بحسب الأهداف: 7 ضد Cn2، و4 ضد كل من AaH I وAaH II، و2 ضد LqhIII. ولا يوجد بين التصاميم الناجحة أي تصميم ضد Ts1.
• من بين 60 تصميمًا ضد سم واحد (12 لكل سم)، أصبح 11 منها رابطات، أي 18%. وهذا مستوى معتاد في حملات تصميم البروتينات.
• أظهر الأفضلان Cn2-B1 وCn2-B2 قيمة KD تتراوح بين نانومولات قليلة في المختبرين كليهما.
• لم يجتز أي تصميم من 91 تصميمًا موجّهًا ضد السموم الخمسة جميعًا، و60 تصميمًا موجّهًا ضد عائلات السموم، معايير الارتباط لأكثر من سم واحد.

أظهرت تجارب التنافس أن رابطات Cn2 ترتبط بالإبيتوب نفسه الذي يعمل عليه الجسم المضاد المحيّد LR، الذي حمى الفئران، أو بموضع قريب منه. وللمقارنة، تحقق ثلاثة أجسام مضادة وأجسام نانوية معروفة قيمة KD أقل من 1 نانومولار ضد Cn2 أو AaH II. ولا يزال المعيار المطلوب للتصميم de novo أعلى من النتيجة الحالية.

ما لم تغطّه التجربة

يذكر المؤلفون القيود الرئيسية بأنفسهم. فُحص الارتباط على سموم مؤتلفة فقط، وليس على سموم منقّاة من السم الطبيعي. ولم تُختبر قدرة التحييد في الخلايا بتقنية patch-clamp، ولا الفعالية على الحيوانات. ولم ينجح التصميم متعدد السموم، وقد يعود ذلك إلى صياغة الموجّه، أو إلى قدرات الأدوات، أو إلى البيولوجيا نفسها.

وصفت الخبيرتان الخارجيان سوسانا باسكيس توريس من CNIO وتيموثي جنكينز من DTU العملَ بأنه خطوة أولى واعدة. وترى الخبيرتان أن عنق الزجاجة لم يعد في الارتباط، بل في تحويل الرابط إلى دواء آمن ومتاح. أما الجانب العملي للمطورين والفرق البحثية فبسيط: جميع التصاميم الـ211 والبيانات مفتوحة، ويمكن اعتمادها معيارًا (benchmark) واختبارها للتحييد. وبالنسبة إلى Cn2-B1، الخطوات التالية واضحة: تأكيد الارتباط بالسم المستخلص من السم الطبيعي، وإجراء patch-clamp، ثم تجارب على الفئران.