Claude за 64 часа спроектировал 17 белков против токсинов скорпиона

Внутренняя исследовательская модель Anthropic за 64 часа спроектировала белки, которые связываются с нейротоксинами скорпионов. Она сгенерировала 318 484 дизайна, отобрала 180, команда добавила ещё 31. Лаборатории Adaptyv Bio и Twist Bioscience проверили все 211, и 17 прошли строгие критерии связывания. Нейтрализацию яда никто не измерял, поэтому об антивеноме речь не идёт. Это заявка на метод.

Задачу придумали вместе с аналитической фирмой Citrini Research. Её представители спросили, смогут ли ИИ и группа мотивированных непрофессионалов взяться за реальную проблему здравоохранения. Скорпионы жалят не менее 1,2 млн человек в год, более 3250 погибают, в основном дети в регионах с плохой медициной. Классические антивеномы делают из антител иммунизированных лошадей, это занимает месяцы. Они работают против узкого набора токсинов и стоят дорого. Окупить разработку новых средств трудно, поэтому тема считается заброшенной.

Как работала кампания

Модель действовала внутри Claude Science по исходному промпту и четырём уточнениям. Сначала она сама выбрала структуры токсинов в PDB и AlphaFold DB и для каждого назначила по пять «горячих точек», на которые должен садиться связыватель. Мишенью был сайт, которым токсин цепляется к натриевым каналам нервных клеток. Затем модель задала пороги качества и распределила нагрузку между инструментами. Всего она использовала 12 инструментов дизайна, отфильтровала всё, что походило на токсин или известный белок, и прогнала через совместное фолдинг-предсказание 553 052 пары «дизайн — токсин».

Первые 24 часа модель работала полностью самостоятельно. Остальное время ушло на уточнения, в основном про дизайн против нескольких токсинов сразу. Самый сильный связыватель Cn2-B1 модель выбрала только после третьего уточнения. По просьбе исследователей она сама отправляла последовательности в Twist Bioscience, письма были помечены как написанные Claude. Кампания потратила порядка 10 000 GPU-часов.

Цифры из лаборатории

Дизайн считался связывателем, если он дал хит в обеих лабораториях в каждой повторности, имел KD не хуже 1 мкМ и не показал сигнала против контрольного белка CLEC12A, который проверяет неспецифическую «липкость». Связывание измеряли методом поверхностного плазмонного резонанса. Adaptyv Bio использовала бесклеточную экспрессию, Twist Bioscience наработала белки в клетках почек человека в виде Fc-слияний.

• Прошли 17 из 211 дизайнов, каждый против одного токсина.
• По мишеням: 7 против Cn2, по 4 против AaH I и AaH II, 2 против LqhIII. Среди прошедших нет ни одного против Ts1.
• Среди 60 дизайнов против одного токсина (по 12 на каждый) связывателями стали 11, то есть 18%. Это типичный уровень для кампаний по белковому дизайну.
• Лучшие Cn2-B1 и Cn2-B2 показали KD в единицах наномолей в обеих лабораториях.
• Среди 91 дизайна против всех пяти токсинов и 60 против семейств ни один не прошёл критерии больше чем для одного токсина.

Конкурентные эксперименты показали, что Cn2-связыватели садятся на тот же эпитоп или рядом с ним, где работает нейтрализующее антитело LR, защищавшее мышей. Для сравнения: три известных антитела и нанотела дают KD ниже 1 нМ против Cn2 или AaH II. Планка для de novo дизайна пока выше результата.

Что остаётся за кадром

Главные ограничения авторы называют сами. Связывание проверяли только на рекомбинантных токсинах, не на очищенных из яда. Нейтрализацию в клетках с патч-клампом и эффективность на животных не тестировали. Мультитоксинный дизайн не получился, причиной могут быть формулировка промпта, возможности инструментов или сама биология.

Внешние эксперты Сусана Васкес Торрес из CNIO и Тимоти Дженкинс из DTU назвали работу многообещающим первым шагом. Узким местом они считают уже не связывание, а превращение связывателя в безопасный и доступный препарат. Для разработчиков и исследовательских групп практическая часть проста. Все 211 дизайнов и данные открыты, их можно взять как бенчмарк и проверить на нейтрализацию. Для Cn2-B1 следующие шаги очевидны: подтвердить связывание с токсином из яда, провести patch-clamp и затем эксперименты на мышах.