Claude projetou 17 proteínas contra toxinas de escorpião em 64 horas

Um modelo de pesquisa interno da Anthropic projetou, em 64 horas, proteínas que se ligam a neurotoxinas de escorpião. Ele gerou 318 484 designs, selecionou 180, e a equipe acrescentou outros 31. Os laboratórios Adaptyv Bio e Twist Bioscience testaram os 211, e 17 passaram nos critérios rigorosos de ligação. Ninguém mediu a neutralização do veneno, portanto não se trata de um antiveneno. O que se apresenta é um método.

A tarefa foi concebida em conjunto com a empresa de análise Citrini Research. Seus representantes perguntaram se a IA e um grupo de leigos motivados conseguiriam enfrentar um problema real de saúde pública. Escorpiões picam pelo menos 1,2 milhão de pessoas por ano, e mais de 3250 morrem, principalmente crianças em regiões com assistência médica precária. Os antivenenos clássicos são feitos a partir de anticorpos de cavalos imunizados, um processo que leva meses. Eles funcionam contra um conjunto estreito de toxinas e são caros. Como é difícil recuperar o investimento no desenvolvimento de novos tratamentos, o tema é considerado negligenciado.

Como a campanha funcionou

O modelo atuou dentro do Claude Science, a partir de um prompt inicial e quatro refinamentos. Primeiro, ele mesmo escolheu as estruturas das toxinas no PDB e no AlphaFold DB e definiu cinco "hotspots" para cada uma, os pontos onde o binder deveria se ligar. O alvo era o sítio pelo qual a toxina se prende aos canais de sódio das células nervosas. Depois, o modelo definiu os limiares de qualidade e distribuiu a carga entre as ferramentas. No total, usou 12 ferramentas de design, filtrou tudo o que se parecia com uma toxina ou com uma proteína conhecida e submeteu 553 052 pares "design — toxina" à predição conjunta de dobramento (co-folding).

Nas primeiras 24 horas, o modelo trabalhou de forma totalmente autônoma. O restante do tempo foi gasto em refinamentos, principalmente sobre o design contra várias toxinas ao mesmo tempo. O binder mais forte, o Cn2-B1, só foi escolhido pelo modelo após o terceiro refinamento. A pedido dos pesquisadores, ele mesmo enviou as sequências à Twist Bioscience, e os e-mails foram identificados como escritos pelo Claude. A campanha consumiu cerca de 10 000 horas de GPU.

Os números do laboratório

Um design era considerado binder se tivesse hit nos dois laboratórios em cada réplica, KD não pior que 1 μM e nenhum sinal contra a proteína de controle CLEC12A, que verifica a "aderência" inespecífica. A ligação foi medida por ressonância de plasmon de superfície. A Adaptyv Bio usou expressão livre de células, e a Twist Bioscience produziu as proteínas em células de rim humano, na forma de fusões com Fc.

• Passaram 17 dos 211 designs, cada um contra uma única toxina.
• Por alvo: 7 contra Cn2, 4 contra AaH I, 4 contra AaH II e 2 contra LqhIII. Entre os aprovados, nenhum é contra Ts1.
• Entre os 60 designs contra uma só toxina (12 para cada uma), 11 viraram binders, ou seja, 18%. É um patamar típico de campanhas de design de proteínas.
• Os melhores, Cn2-B1 e Cn2-B2, apresentaram KD na casa de poucos nanomolares nos dois laboratórios.
• Entre os 91 designs contra as cinco toxinas ao mesmo tempo e os 60 contra famílias de toxinas, nenhum passou nos critérios para mais de uma toxina.

Experimentos de competição mostraram que os binders de Cn2 se ligam ao mesmo epítopo do anticorpo neutralizante LR, que protegeu camundongos, ou a uma região próxima. Para comparação, três anticorpos e nanocorpos conhecidos têm KD abaixo de 1 nM contra Cn2 ou AaH II. O padrão a ser batido por design de novo ainda está acima do resultado obtido.

O que fica de fora

Os próprios autores apontam as principais limitações. A ligação foi testada apenas com toxinas recombinantes, não com toxinas purificadas do veneno. A neutralização em células com patch-clamp e a eficácia em animais não foram testadas. O design multitoxina não deu certo, e a causa pode estar na formulação do prompt, nas capacidades das ferramentas ou na própria biologia.

Os especialistas externos Susana Vázquez Torres, do CNIO, e Timothy Jenkins, da DTU, classificaram o trabalho como um primeiro passo promissor. Para eles, o gargalo já não é a ligação, e sim transformar o binder em um medicamento seguro e acessível. Para desenvolvedores e grupos de pesquisa, a parte prática é simples. Os 211 designs e os dados são abertos, e podem ser usados como benchmark e testados quanto à neutralização. Para o Cn2-B1, os próximos passos são evidentes: confirmar a ligação com a toxina extraída do veneno, fazer o patch-clamp e depois testar em camundongos.