Claude diseñó en 64 horas 17 proteínas contra toxinas de escorpión

Un modelo de investigación interno de Anthropic diseñó en 64 horas proteínas que se unen a neurotoxinas de escorpión. Generó 318 484 diseños, seleccionó 180 y el equipo añadió otros 31. Los laboratorios Adaptyv Bio y Twist Bioscience probaron los 211, y 17 superaron los estrictos criterios de unión. Nadie midió la neutralización del veneno, así que no se puede hablar de un antiveneno. Se trata de la propuesta de un método.

El reto se planteó junto con la firma analítica Citrini Research. Sus representantes preguntaron si la IA y un grupo de aficionados motivados podrían abordar un problema real de salud pública. Los escorpiones pican al menos a 1,2 millones de personas al año y más de 3250 mueren, sobre todo niños en regiones con una atención médica deficiente. Los antivenenos clásicos se fabrican a partir de anticuerpos de caballos inmunizados, un proceso que lleva meses. Funcionan contra un conjunto limitado de toxinas y son caros. Amortizar el desarrollo de nuevos tratamientos es difícil, por lo que el tema se considera desatendido.

Cómo funcionó la campaña

El modelo trabajó dentro de Claude Science a partir de un prompt inicial y cuatro aclaraciones. Primero eligió por su cuenta las estructuras de las toxinas en PDB y AlphaFold DB y asignó a cada una cinco «puntos calientes» a los que debía anclarse el binder. La diana era el sitio con el que la toxina se engancha a los canales de sodio de las células nerviosas. Después fijó los umbrales de calidad y repartió la carga entre las herramientas. En total usó 12 herramientas de diseño, descartó todo lo que se parecía a una toxina o a una proteína conocida y pasó 553 052 pares «diseño — toxina» por una predicción conjunta de plegamiento.

Durante las primeras 24 horas el modelo trabajó de forma totalmente autónoma. El resto del tiempo se dedicó a las aclaraciones, sobre todo relacionadas con el diseño contra varias toxinas a la vez. El binder más potente, Cn2-B1, solo lo eligió el modelo tras la tercera aclaración. A petición de los investigadores, envió él mismo las secuencias a Twist Bioscience, y los correos iban marcados como redactados por Claude. La campaña consumió unas 10 000 horas de GPU.

Las cifras del laboratorio

Un diseño se consideraba binder si daba resultado positivo en ambos laboratorios en cada réplica, tenía una KD no peor que 1 µM y no mostraba señal frente a la proteína de control CLEC12A, que sirve para detectar la «pegajosidad» inespecífica. La unión se midió mediante resonancia de plasmón superficial. Adaptyv Bio empleó expresión libre de células; Twist Bioscience produjo las proteínas en células de riñón humano en forma de fusiones con Fc.

• Pasaron 17 de los 211 diseños, cada uno contra una sola toxina.
• Por dianas: 7 contra Cn2, 4 contra AaH I, 4 contra AaH II y 2 contra LqhIII. Entre los que pasaron no hay ninguno contra Ts1.
• De los 60 diseños contra una sola toxina (12 por cada una), 11 resultaron ser binders, es decir, el 18 %. Es un nivel típico en campañas de diseño de proteínas.
• Los mejores, Cn2-B1 y Cn2-B2, mostraron una KD de pocos nanomoles en ambos laboratorios.
• De los 91 diseños contra las cinco toxinas a la vez y los 60 contra familias de toxinas, ninguno cumplió los criterios para más de una toxina.

Los experimentos de competencia indicaron que los binders de Cn2 se anclan en el mismo epítopo en el que actúa el anticuerpo neutralizante LR, que protegió a ratones, o muy cerca de él. A modo de comparación, tres anticuerpos y nanocuerpos conocidos alcanzan una KD inferior a 1 nM contra Cn2 o AaH II. El listón para el diseño de novo sigue por encima de este resultado.

Lo que queda fuera

Los propios autores señalan las principales limitaciones. La unión se comprobó solo con toxinas recombinantes, no con toxinas purificadas del veneno. No se probó la neutralización en células mediante patch-clamp ni la eficacia en animales. El diseño multitoxina no salió bien, y la causa puede estar en la formulación del prompt, en las capacidades de las herramientas o en la propia biología.

Los expertos externos Susana Vázquez Torres, del CNIO, y Timothy Jenkins, de la DTU, calificaron el trabajo de primer paso prometedor. Consideran que el cuello de botella ya no es la unión, sino convertir un binder en un fármaco seguro y accesible. Para desarrolladores y grupos de investigación, la parte práctica es sencilla. Los 211 diseños y los datos son abiertos, y se pueden usar como benchmark y probar su capacidad de neutralización. Para Cn2-B1, los siguientes pasos son evidentes: confirmar la unión con la toxina extraída del veneno, realizar patch-clamp y, después, experimentos en ratones.